Showing posts with label genetica. Show all posts
Showing posts with label genetica. Show all posts

Monday, May 27, 2013

Paradiso lezing Marianne Rots over epigenetica

Prof. Marianne Rots, epigeneticus
Epigenetica is hot, is nieuw, is spannend, is de toekomst. Genetica is ouderwets, is het verleden. Epigenetica kan aan ieder biologisch en medisch probleem een bijdrage leveren zo niet oplossen. De plechtige openbaarmaking van het menselijk genoom, 'The Book of Life', in 2001 was eigenlijk maar een klein stapje dat nog niet veel concreets opgeleverd heeft. Een beetje overdreven, maar zo is de sfeer die werd opgeroepen door Prof. Rots.

Wat is epigenetica? Ik kan het niet beter onder woorden brengen dan Prof Marianne Rots in de Paradisolezing zondag 26 mei 2013:

"Epigenetica kan worden omschreven als het concert van de genen: sommige genen zijn stil, anderen schreeuwen luid. De symfonie verschilt per celtype (een niercel heeft een andere genen aanstaan dan een levercel) en wordt gedirigeerd door de epigenetica - de overerfbare, maar beïnvloedbare laag van informatie die niet in de volgorde van de DNA bouwstenen zit.
Ondanks dat iedere cel hetzelfde genoom (DNA) heeft, is het epigenoom (alle markeringen op en rond het DNA molecuul) in alle celtypen anders. De markeringen bepalen welke genen actief zijn en welke inactief. Deze epigenetische markeringen worden tijdens de differentiatie op een celtype-specifieke manier aangebracht en vervolgens doorgegeven naar alle dochtercellen (overerfbaar).
In ziekten zijn enkele genen vaak onterecht tot zwijgen gebracht of staan juist ongepast heel hard te schreeeuwen.
Epigenetica is overerfbaar maar omkeerbaar en kan dus met geneesmiddelen worden hersteld.
Onderzoek heeft aanwijzingen opgeleverd dat voeding, stress en pesticiden blijvende effecten op een individu kunnen achterlaten in de vorm van epigenetisch markeringen. In tegenstelling tot de genetische bouwstenen volgorde, die vast ligt, kunnen epigenetische eigenschappen weer worden beïnvloed door bijvoorbeeld eigen levensstijl."

Tot zover Marianne Rots. Het is duidelijk dat epigenetica zich niet richt op de klassieke erfelijke ziektes zoals PKU, Duchenne en Huntington. Het zijn ziektes waarbij het gen zelf gemuteerd is. Maar kanker staat des te meer in de belangstelling. Het lijkt er op dat bij kanker genen aan staan die niet aan moeten staan en genen uit staan die niet uit moeten staan. Dat komt door foute epigenetische markeringen. Er bestaan schrijvers en wissers van die epigenetische markeringen. Dat zijn eiwiten. Dankzij het bestaan van die schrijvers en wissers kunnen epigenetici geneesmiddelen ontwikkelingen die aangrijpen op die schrijvers en wissers. En zodoende de juiste genen aan zetten en de juiste genen uit. En zo kanker proberen te bestrijden. Er zijn er al 5 geneesmiddelen op die basis ontwikkeld.

Ik zit nog met een probleem: worden die 250 epigenetische markeringen overgeërfd of gecreëerd tijdens de ontwikkeling? Dit is in essentie de vraag die ik Prof Rots gesteld heb na afloop van de lezing en waarop ik eigenlijk geen bevredigend antwoord heb ontvangen. Het probleem:

  1. feit: ieder mens heeft ongeveer 250 verschillende celtypes (dit feit noemde ze in haar verhaal)
  2. feit: ieder celtype wordt veroorzaakt door epigenetische markeringen: het epigenoom
  3. feit: een epigenetische markering zet sommige genen uit, sommige aan. Genen kunnen niet tegelijk uit én aan staan. Epigenomen sluiten elkaar uit.
  4. feit: de mens ontstaat uit één enkele cel. Die ene cel is geen levercel of huidcel. Die ene cel kan niet tegelijk meerdere epigenomen bezitten, want epigenomen sluiten elkaar uit.
  5. conclusie: de 250 epigenomen worden gecreëerd tijdens de ontwikkeling.
  6. waar komt die informatie vandaan? Dat kan niet uit omgevingsfactoren afkomstig zijn want menselijke lichaamsbouw, organen, celtypes zijn karakteristiek voor de mens.  
  7. Mijn slotconclusie: dan blijft er niets anders over dan de primaire dna volgorde aanwezig in de bevruchte eicel. Dus die 250 epigenomen worden tijdens de ontwikkeling gecreëerd op basis van het primaire genoom (de base volgorde). Hoe dat precies gebeurd is nog niet opgehelderd. Dit kan voorlopig alleen bepaald worden in proefdieren want menselijke bevruchte eicellen opofferen voor onderzoek zal ethisch niet mogen.
Ik kreeg sterk de indruk dat Marianne Rots het niet eens was met mijn conclusie. Haar tegenwerping was: maar U gaat er van uit dat alléén de primaire dna volgorde wordt overgeerfd, en dat is niet zo. Er worden ook epigenetisch markeringen geerfd. Maar dat is een vaag en ontwijkend antwoord. Welke epigenetische markeringen? Zijn er dan 250 epigenomen aanwezig in de bevruchte eicel?

Postscript 7 juni

Conclusie:
Genetica en Epigenetica behoren geen concurrenten te zijn! Zeker niet omdat er verschillende academische disciplines of onderzoeksgroepen of tijdschriften of boeken zijn die zo heten! Zij vullen elkaar aan. Ze bestaan naast elkaar. Onder bepaalde omstandigheden zijn genetische invloeden dominant over epigenetische invloeden, onder andere omstandigheden is het omgekeerde het geval. 

Vorige posts over epigenetica:

Epigenetica is geen bedreiging voor neoDarwinisme! 8 april 2010

read more

Tuesday, January 15, 2013

Het belangrijkste genetisch verschil tussen chimpansee en mens is HAR1, HAR2, FOXP2, AMY1, ASPM en LCT

Scientific American
Special Collector's edition, Winter 2013
What Makes Us Human?
Het belangrijkste genetische verschil tussen chimpansee en mens zijn de genen HAR1, HAR2, FOXP2, AMY1, ASPM en LCT. Dit is de conclusie van Katherine Pollard na een vergelijking van het totale DNA van mens en chimpansee. Nadat de complete genomen van beide soorten bepaald waren, liet ze een supercomputer zoeken naar stukken gemeenschappelijk DNA dat een snelle evolutie had doorgemaakt sinds mens en chimpansee plm 6 miljoen jaar geleden uit elkaar gingen. Er kwam een lijst tevoorschijn van stukken DNA waarin HAR1  (Human Accelerated Region 1) bovenaan stond. Het heeft de meeste mutaties verzameld van al het DNA dat mens en chimpansee onderscheid. Het verschilt maar liefst 18 bases met dat van de chimpansee. Verder is het nauwelijks verandert in de gewervelde dieren. Dit stuk DNA komt ook voor in muis, rat, en kip. Het is actief in de ontwikkeling van de hersenen en daarmee is dit stukje van maar 118 basen een bijzonder interessant stukje DNA. Het codeert niet voor een eiwit. Het heeft vermoedelijk een regulerende functie: het stuurt andere genen aan. Mogelijk hebben die 18 bases iets te maken met het grote verschil in hersenvolume tussen mens en chimpansee. Of met een kwalitatief verschil. Hoe het precies werkt moet nog uitgezocht worden.

In het artikel behandelt Katherine Pollard nog 5 andere stukken DNA in de top-50 van de sterkst ge-evolueerde stukken DNA. Die ga ik niet bespreken in dit blog (zie het artikel in de Scientic American). Waar het me nu om gaat, heel algemeen gezegd, is dat er géén wezenlijke verschillen tussen mens en chimpansee zijn naast die verschillen in DNA. Er is geen extra mysterieuze eigenschap die de mens biologisch gezien uniek maakt.

Om de zaak in perspectief te zetten: het genoom van de menselijke man en vrouw verschilt bijna 60 miljoen bases (hier). Dat is de lengte van het Y-chromosoom (mannen: 46XY. vrouwen: 46XX). Alle orthodoxe geloofsgemeenschappen vinden dat verschil kennelijk voldoende om de vrouw fundamentele mensenrechten te ontzeggen die mannen wel genieten.

Mensen met het syndroom van Down (trisomi 21) hebben 47 chromosomen in plaats van de standaard 46 chromosomen in al hun lichaamscellen. Ze hebben daardoor 48 miljoen baseparen per cel extra (hier). Dat heeft een herkenbaar effect op uiterlijk en intelligentie. Wij vinden die grote wijziging in het aantal chromosomen niet groot genoeg om die individuen mensenrechten te ontzeggen.

Chimpansees hebben 48 chromosomen (hier). Ze zijn allemaal te herleiden tot de 46 van de mens. De belangrijkste verschillen met de mens zitten dus in een 50 tal stukken DNA (zie hierboven). Chimpansees worden in bepaalde delen van Afrika geschoten en gegeten. In de rest van de wereld worden ze 'gebruikt' voor wetenschappelijk onderzoek, worden ze in circussen en dierentuinen gehouden. En in Amerika als huisdier gehouden. Mensen mag je niet eten, niet in dierentuinen of circussen houden en je mag er niet hetzelfde wetenschappelijk onderzoek mee doen dat bij chimpansees wel mag. Als je een mens doodschiet heet het moord en is strafbaar. Schiet je een chimpansee dood, dan heet dat doodschieten en geen moord.

De uiterste consequentie is dit: vervang je alle chimpansee chromosomen in een pas bevruchte chimpansee eicel door menselijke chromosomen (bij in vitro fertilisatie), dan baart een chimpansee vrouwtje een mens. Maar die zou geen mensenrechten krijgen omdat het een kind is van een chimpansee? En omgekeerd: als een mensenvrouw een chimpansee baart, dan zou dat kind automatisch mensenrechten krijgen omdat het uit een mensenvrouw is geboren?

Hoeveel van de HAR1, HAR2, FOXP2, AMY1, ASPM en LCT genen moet een mens verliezen om géén mens meer te zijn? (dus: om mensenrechten te verliezen). Omgekeerd: hoeveel van die 6 genen moet een chimpansee hebben om van mensenrechten te mogen genieten? Wie wil er nu geen mensenrechten genieten? Wie wil er chimpansee zijn?

De manier van denken die ik hier zeer kort uiteen heb gezet, ondergraaft de traditionele visie op mens-dier verschillen. Alle verschillen mens - chimpansee zitten in DNA plus opvoeding. Zonder 10 - 20 jaar opvoeding zou een mens geen mens zijn. En die opvoeding zou niet mogelijk zijn zonder de accumulatie van culturele, technische en wetenschappelijke uitvindingen gedurende de laatste paar duizend jaar. Dat alles maakt de mens tot mens. Maar, het is allemaal met DNA mutaties begonnen.

Het punt is: een individu wordt met een bepaalde hoeveelheid en soort DNA geboren. Daar kun je niets aan doen! Het is geen eigen verdienste, of eigen schuld, om een bepaald soort DNA te bezitten. Zodra dit besef begint door te dringen, wordt het dan niet eens tijd om principieel anders tegen mens-dier verschillen, mensenrechten en dierenrechten aan te kijken?


In mijn vorige blog schreef ik over wereldbeeld veranderende waarnemingen. Ook de waarnemingen van Pollard over de verschillen mens-chimpansee zijn wereldbeeld veranderend.

Bronnen:
  • Katherine Pollard: 'What makes us different?' artikel opgenomen in: Special Collector's edition 'What Makes Us Human', Scientific American Vol 22 number 1 Winter 2013 p 31-35. (subtitel: 'How evolution, culture and serendipity shape who we are and who we will become'). Deze edition is (nog) niet op de website van Scientific American te vinden. Ik trof de papieren editie aan in de tijdschriftenwinkel. Het is een verzameling van 16 artikelen die eerder in de SA zijn verschenen. Het Pollard artikel is niet geupdate voor zover ik kan zien.
  • Het artikel is 7 December 2012 online verschenen op de nature.com website. (Scientific American is eigendom van Nature)
  • Het Pollard artikel is oorspronkelijk verschenen als What makes us human? in Scientific American May 2009.
Vorige blogs:

Een andere kijk op het verschil mens-chimpansee is mijn vorige blog: Typisch menselijke eigenschappen als hersenomvang en monogamie veroorzaakt door DNA verlies 10 maart 2011. Hierin wordt besproken dat wij stukken DNA verloren hebben ten opzichte van (bijv) de chimpansee en daardoor zelfs typisch menselijke eigenschappen hebben gekregen. Lijkt strijdig met dit blog, maar beide kunnen waar zijn.

read more

Tuesday, September 18, 2012

ENCODE project is een mijlpaal, maar 80% functioneel dna roept vragen op

Op 20 september 1952 werd door Alfred Hershey en Martha Chase aangetoond dat DNA en niet eiwit de drager van de erfelijke informatie is: dat is exact 60 jaar geleden! Nog maar 60 jaar!

2012
Het ENCODE project (Encyclopedia of DNA Elements) is een mijlpaal in het genetisch onderzoek van de mens. Genetica begon met Mendel en met name met de herontdekking van Mendel in 1900. Ongeveer 50 jaar later werd de chemische structuurformule van DNA 'ontdekt' (of beredeneerd? of voorspeld?) door James Watson en Francis Crick (1953), en nog eens 50 jaar later (2001) werd de complete basevolgorde van het menselijke dna vastgesteld (Human Genome Project). In 2012, dat is maar 11 jaar later werd vastgesteld welke delen van het menselijk dna 'actief' zijn (ENCODE). 'Actief' is iets anders dan het aantal genen dat de mens heeft.

Hoeveel genen heeft de mens?
2001
In 1999 dus 2 jaar voor de afronding van het HGP, schatte de bekende evolutie-bioloog John Maynard Smith het aantal genen van de mens op 60.000 tot 80.000 [1]. Als het om eiwit-coderende genen gaat is dit in onze ogen belachelijk hoog, maar het was toen de gangbare opvatting [2]. 'Genen' waren toen vrijwel synoniem met 'eiwit coderend dna'. Er waren zelfs nog hogere schattingen. Eén jaar vóór de afronding van het Human Genome Project werd het aantal genen teruggebracht van 120.000 naar 81.000. Midden jaren 80 stond in verscheidene handboeken het berekend aantal van 100.000 genen [3]. In het boek dat Nature ter gelegenheid van de afronding van het Human Genome Project in 2001 publiceerde wordt er gesproken over 30.000 - 40.000 genen [3]. Enigzins teleurgesteld werd er bij gezegd: only about twice as many as in worm or fly! Let op de grote spreiding! Het waren schattingen (predictions). Dit is toch best opvallend als je bedenkt dat de dna sequence bekend was. Uit die tijd dateert ook het beroemde percentage van 1,5% van het menselijke dna dat codeert voor eiwitten.

'Niet-coderend' dna
In 2001 was er niet veel aandacht voor niet-coderende genen, d.w.z. genen die alleen RNA produceren en geen eiwit. De schatting was dat er 'duizenden' niet-coderende RNAs zouden bestaan, maar met zekerheid slechts enkele honderden [3:p.105).

ENCODE: hoeveel genen heeft de mens?
Volgens ENCODE [4]:

20.687 protein-coderende genen
18.441 RNA-genen
_____________________
39.128 genen totaal

Grappig dat we met dit aantal weer terug zijn op het peil van 2001! En dan heb ik nog niet meegerekend dat eiwit-coderende genen gemiddeld ongeveer 4 verschillende eiwitten produceren (tgv alternative splicing) waardoor er plm. 80.000 eiwitten worden geproduceerd, waardoor we terug zijn bij de schattingen van eind jaren 90. Zou je kunnen zeggen. Wat zeker opvalt is dat het aantal RNA-genen enorm omhooggeschoten is ten opzichte van 10 jaar geleden. Bijna net zoveel als 'gewone' genen. En dan heb ik nog niet genoemd 11.224 pseudogenen: 'dode' genen waarvan een deel soms in sommige celtypen in sommige individuen afgelezen wordt. Die tel ik even niet mee.

Hoeveel dna is functioneel?
De controversiële claim van ENCODE is dat 80% van het menselijk dna 'biochemisch functioneel' is. Maar hun definitie van 'functioneel' is heel ruim:
"Operationally, we define a functional element as a discrete genome segment that encodes a defined product (for example, protein or non-coding RNA) or displays a reproducible biochemical signature (for example, protein binding, or a specific chromatin structure)." [4]
Vrij vertaald: 80% van het menselijk dna 'doet iets'. Dit is een veel ruimere defintie dan gebruikelijk in de (evolutie)biologie. In de evolutie betekent 'functioneel' dat iets survival value heeft (fitness). Maar de taak die ENCODE zichzelf gesteld heeft is alle activiteit van alle dna vast te stellen in dat is inclusief modificaties van histonen die aan dna vastzitten. En ook als het dna maar in één celtype actief is. Zo heeft ENCODE de activiteit in 147 verschillende celtypes getest. Dat is nieuw. Het gaat om de totaliteit. Wil je een compleet overzicht dan moet je alles meenemen. Zo is die 80% ontstaan.

Nog maar een paar jaar geleden stond in een standaardwerk [5] dat van een typisch genome één derde (33%) wordt afgelezen (dat heet: transcriptome omdat het op transcriptie gebaseerd is, dat is de productie van RNA). Volgens ENCODE is dat nu 62%. De rest is betrokken bij histonen, en andere eiwitten die aan dna binden. Van die 62% is de meerderheid intronen, want die worden ook afgelezen, maar daarna er uit geknipt (splicing).

Maximum aantal genen?
Zou het menselijk genoom echt 100.000 'genen' kunnen hebben? [10] Of een miljoen??? Volgens Manfred Eigen [6] kan een organisme niet onbeperkt veel genen hebben omdat die informatie iedere generatie betrouwbaar gecopieerd moet worden en mutaties zullen zich op den duur ophopen zodat de originele informatie verloren zal gegaan. Anders gezegd: het aantal informatie dragende bases heeft een maximum. Dat wordt bepaald door de mutatiefrequentie. De maximale mutatiefrequentie is het omgekeerde (reciprocal) van het aantal informatie dragende bases. Dus heb je een mutatiefrequentie van 1 op de miljoen dan zal het maximum aantal informatieve bases 1 miljoen zijn.

We moeten dus genen omrekenen in bases. Schattingen in de literatuur voor het totaal aantal relevante bases (exons) van de mens is 30 miljoen bases (30 Mb) verdeeld over 180.000 exons [7]. Als je het aantal RNA genen erbij optelt zou je grofweg op 60 miljoen bases komen (schatting!). Verder hebben we nog dna dat betrokken is in gen regulatie. Volgens ENCODE [8] zou dat tenminste zo veel bases in beslag nemen als eiwit-coderende genen, dus tenminste nog eens 30 miljoen. Totaal: tenminste 90 miljoen bases. Uit de literatuur [9] blijkt dat de mutatiefrequentie in de orde van 1 op de 100 miljoen is. De menselijke soort zou dus net zoveel significant dna hebben dat hij kan onderhouden. Te mooi om waar te zijn? Gezien het feit dat het berekeningen op de achterkant van een bierviltje gemaakt zijn, lijkt dat inderdaad te mooi om waar te zijn!

Postscript  
(19 – 23 sept):

Als we die 80% functioneel dna omrekenen naar bases: 80% van 3,2 miljard bases =  2,56 miljard bases, dan is niet in te zien hoe die bases onderhouden kunnen worden als er een mutatiefrequentie is van 1 : 100 miljoen (1 : 10-8) per generatie! Het menselijke genome zou maximaal 100 miljoen bases functioneel dna kunnen bevatten. Dat is 3,1% van het totale dna. ENCODE komt neer op ruim 25x hoger! Daar kom ik zeker nog een keer op terug!

Populatiegeneticus en evolutiebioloog Joe Felsenstein heeft bevestigd dat de error threshold een onafhankelijk argument tegen 80% functioneel dna in het menselijk genome is (hier).

Een onafhankelijke (ruwe) berekening gebaseerd op "very roughly, maybe on the order of about 1000-6000 bases of noncoding regulatory information per 1500 coding bases in a gene" (Sean Eddy):

aantal bases in genen:        20.687 x 1500 = 31.030.500 bases
aantal bases in regulators: 20.687 x 3500 = 72.404.500 bases
totaal:                                                           103.435.000 bases
in het menselijk genome die er toe doen.

Dus 103 miljoen komt heel aardig overeen met mijn berekening gebaseerd op het idee van Manfred Eigen [6] (nl 100 miljoen)!

Postscript 3 Okt 2012
"Mammalian conservation suggests that ~5% of the human genome is conserved due to noncoding and regulatory roles " [11]. Dit is dus méér dan alleen eiwit-coderende genen ("Short noncoding RNAs are as strongly constrained as protein-coding regions") en méér dan de schatting 3,1% hierboven.
Een onafhankelijk manier om het percentage functioneel dna te bepalen is misschien het perc. dna dat in zoogdieren geconserveerd (constrainted, conserved) is?

Noten
  1. John Maynard Smith (1999) The Origins of Life  (p.16).
  2. Mark Ridley (2000) Mendel's Demon meldt 60.000 genen, tabel op p. 82.
  3. Carina Dennis, Richard Gallagher (2001) The Human Genome. Palgrave. p. 19; p.67; p.72; p.110; p.112.
  4. The ENCODE Project Consortium: 'An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome', Nature 57-74 6 sep 2012 (Open Access). "we annotated 8,801 small RNAs and 9,640 long non-coding RNA (lncRNA) loci" dus totaal 18.441 RNA genen.
  5. James Watson et al (2008) Molecular Biology of the Gene (sixth ed.), p.705.
  6. Manfred Eigen (1996) Steps Towards Life, p.20:  "the longer a sequence is, the more accurate its reproduction must be, otherwise errors accumulate in successive generations and the original information is lost".
  7. Targeted Capture and Massively Parallel Sequencing of Twelve Human Exomes.
  8. "raising the possibility that more information in the human genome may be important for gene regulation than for biochemical function." zie: [4].
  9. Joris A. Veltman & Han G. Brunner (2012) De novo mutations in human genetic disease Nature Reviews Genetics 13, 565-575 (August 2012). 
  10. In: Peter Sudbery (1998) Human Molecular Genetics, p. 36 wordt genoemd dat het theoretisch maximum bij de mens 100.000 genen zou zijn gebasserd op o.a. het aantal gemuteerde genen dat tolerabel zou zijn (maar is schatting!).
  11. Lucas D. Ward (2012) Evidence of Abundant Purifying Selection in Humans for Recently Acquired Regulatory Functions, Science 28 September 2012

read more

Friday, July 20, 2012

Mijlpaal in prenatale diagnostiek: compleet dna van embryo uit bloed van de moeder bepaald

Een nieuwe techniek maakt het mogelijk om het complete dna (het genoom) van een embryo te bepalen door bloed van de moeder te analyseren. Dat is gebaseerd op het verschijnsel dat in het bloed van de zwangere vrouw dna circuleert dat afkomstig is van het embryo (placenta) en van de moeder zelf.

De gangbare methodes van prenatale diagnostiek zijn vruchtwaterpunctie en chorion vlokken. Dat zijn zgn. invasieve methoden die goed werken maar een gering risico voor het embryo opleveren. Bij de nieuwe niet-invasieve methode loopt het embryo geen enkel risico omdat alleen bloed bij de moeder wordt afgenomen (uit bloedvaten in de arm). Dat is dus een voordeel ten opzichte van de oude methode. Ook is een winstpunt dat het hele genoom (al het dna) van het embryo vastgesteld kan worden.

Fig 1. Compleet dna van embryo uit bloed van moeder bepalen
©Nature 487, 304–305 919 July 2012 (bewerkt)
In fig 1 zie je (een gedeelte van) 1 paar chromosomen van de moeder (Mother) en 1 paar chromosomen van de vader (Father) en 1 paar van het embryo (Fetus). Zes bases zijn aangegeven als voorbeeld. Als je goed kijkt zie je dat 2 van de 6 bases van de oranje en gele verschillen (2e en 5e). Dit staat symbool voor kleine verschillen in de twee chromosomen van een paar. Die verschillen zijn er altijd. Dit komt omdat de moeder die chromosomen ook weer van haar vader en moeder heeft gekregen (heterozygoot noemen we dat). Bijvoorbeeld: de oranje is afkomstig van haar moeder en de gele van haar vader. De vader in Fig 1 heeft 1 base verschil (de 5e). Hiervoor geldt dezelfde verklaring: de lichtblauwe heeft hij bijvoorbeeld van zijn vader en de donkerblauwe van zijn moeder. Deze kleine verschillen worden gebruikt voor de prenatale diagnose (komt straks aan bod).

Van ieder paar chromosomen geeft een ouder altijd maar één chromosoom aan het kind (dat is meiose of reductiedeling). In fig 1: de moeder geeft het gele chromosoom en de vader het donkerblauwe chromosoom aan het kind. Dit is een kwestie van toeval. Ongeveer 50% dat de gele of oranje wordt doorgegeven. Het is dus niet te voorspellen welke het kind krijgt. Bij elkaar heeft het embryo van ieder chromosoom weer 1 paar dat samengesteld is uit één chromosoom van de moeder en één van de vader. Zo wordt het genoom van een embryo samengesteld tot 23 paar = 46 chromosomen in totaal.

Maar in het bloed van de zwangere moeder zit een mengsel van dna van het embryo en haar dna:
Fig 2.
Mix van vier chromosoom fragmenten in
het bloed van de moeder (fig aangepast).

In figuur 2 zijn de chromosomen gelabeld met Mother, Fetus, maar dat is in het echt natuurlijk niet zo. Je kunt niet rechtstreeks het genoom van het embryo vaststellen. Je moet het genoom van het embryo reconstrueren uit het mengsel. Dit kun je doen door de relatieve hoeveelheden van de verschillende chromosomen te tellen. Nu komen de kleine base verschillen van pas. In figuur 2 zie je dat er in feite 3 verschillende type chromosoom fragmenten zijn. De twee gele zijn het zelfde. Dat komt omdat de gele van het embryo een copie is van de gele van de moeder. Relatief komt geel dus meer voor. Daaruit kun je afleiden dat het ook in het embryo zit.
Het chromosoom dat niet overeenkomt met één van de twee chromosomen van de moeder, moet van de vader zijn (blauw). Dus door de relatieve hoeveelheden van de verschillende chromosoomtypes te meten, kun je het genoom van het embryo reconstrueren. Dan heb je dus prenatale diagnostiek zonder dat je met een naald in de buik van de moeder vruchtwater hoeft te prikken of een biopsie van vlokken van de placenta via de vagina hoeft te nemen. 

Bij deze nieuwe kwantitatieve techniek heb je niet het dna van de vader nodig. Dit is van belang in situaties wanneer vaderschap niet zeker is. De test die bedoeld is voor prenatale diagnostiek van het embryo zou dan onbedoeld onthullen dat de vader niet de biologische vader van het kind is. Nu de techniek uitgevoerd kan worden zonder dat de biologische vader daarbij nodig is, hoeft de moeder niet bang te zijn dat zaken onthuld worden die geheim hadden moeten blijven.

Er is nog een ander voordeel van de nieuwe techniek: wanneer er een stofwisselingsstoornis bij het embryo wordt ontdekt kan de behandeling direct na de geboorte beginnen. Met de grootste kans dat schade beperkt wordt.

Er kunnen nog andere onverwachtste dingen ontdekt worden: nieuwe mutaties die het embryo heeft maar niet de vader of de moeder. Dit staat bekend als de novo mutaties. Die zijn uiteraard niet te voorspellen. In de publicatie werden er 44 de novo mutaties in een embryo gevonden. Dit kunnen of onbekende, of neutrale mutaties, of mutaties zijn waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met erfelijke ziektes.

De hier beschreven prenatale diagnostiek is onderdeel van een wetenschappelijk reasearch project en wordt nog niet routinematig toegepast bij zwangeren met risico indicatie. De ethische vragen zijn: wil je de verantwoordelijkheid op je nemen om te weten welke erfelijke ziektes je kind heeft of in de toekomst kan krijgen? Of: wil je de verantwoordelijkheid op je nemen niet te willen weten dat je kind erfelijke ziektes heeft die je van te voren had kunnen weten als je de test had gedaan?


Literatuur:
  • Diana W. Bianchi (2012) Prenatal diagnostics: Fetal genes in mother's blood, Nature, 19 July 2012. (Dit is het begeleidend  News en Views artikel)
  • H. Christina Fan (2012) Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome, Nature 19 July 2012. (Dit is het research artikel).
  • Peter-Paul Verbeek (2011) 'De grens van de mens. Over techniek, ethiek en de menselijke natuur'. (Verbeek is techniek-filosoof. In dit boek worden op een leesbare manier de ethische consequenties van nieuwe voortplantingstechnieken geanalyseerd. Hij vertelt dat hij en zijn vrouw geen test op het syndroom van Down en open ruggetje hebben laten doen bij hun eerste zwangerschap, p.33.)

Postscript:

Een analoge vraag voor volwassenen: als die test beschikbaar komt, zou je dan wel of niet willen weten of je mutaties hebt die kanker kunnen veroorzaken? (bron: Bert Vogelstein: "that a cancer-screening test based on mutations in tumors will become a routine part of everyone's annual physical exam. I just want one of those tests to be the standard of care", Science 20 Jul 2012).

Postscript 30 juli:

Gister was in het nieuws dat de geneesmiddelen voor de erfelijke ziekte Pompe en Fabry niet meer vergoed worden omdat ze te duur zijn. Dit betekent een enorme verslechtering van de kwaliteit van leven voor de patienten. Het gen van beide erfelijke ziektes is bekend en daarom kunnen de mutaties die de ziektes veroorzaken met bovenvermeldde prenatale diagnostiek tijdig opgespoord worden.
Moraal: we hoeven ons nooit zorgen te maken over erfelijke ziektes als we de beschikking hebben over een onbeperkt budget (en de beschikbaarheid van geneesmiddelen). Maar is ons budget ooit onbeperkt?

Vorige blogs over prenatale diagnostiek:

Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) versus pre-implantatie genetische screening (PGS) 4 nov 2011


    read more

    Friday, July 13, 2012

    Subtiel verschil in correcte en foute baseparing in DNA

    "During the first half of the twentieth century, biochemists pondered the identity of genetic material with great wonderment. How can biological material replicate itself? This question was answered, in principle, when James Watson and Francis Crick proposed that DNA had a double-helical structure, which seemed to suggest that each of the two strands could serve as a template for self-replication using specific base-pairing rules.
    However, the structural and energetic differences between the canonical Watson–Crick base pairs and mismatched base pairs are so subtle that one is left wondering how cellular machinery can catalyse DNA replication with sufficient speed and accuracy to sustain life.
    As reported on page 196 of this issue, Yang and colleagues have brought us one step closer to solving this mystery, by observing a DNA-repair enzyme in the act of replicating DNA." [1]
    We weten allemaal dat de Watson-Crick base paring A met T en C met G een geniale vinding was, zowel van de nature als van Watson en Crick. Immers die specifieke base paring maakt het mogelijk om DNA betrouwbaar te kopieren. En dat betrouwbaar kopieren is nodig bij iedere celdeling. Of je nu ééncellig of meercellig bent. De ene helft van de ladder dient als template voor de andere helft. A paart met T en C paart met G. Daarom is DNA een dubbele helix. Daarom zijn de bases A, T, C, G uiterst geschikt voor betrouwbare informatie opslag. Als A niet met T paart, maar met G of C, dan heb je geen betrouwbare copie. De 'keuze van de natuur' voor de 4 bases lijkt dan ook begrijpelijk. Als je keuze hebt uit vele chemisch mogelijke bases dan zullen op den duur de meest efficient parende bases het winnen.

    Maar wie schetst mijn verbazing dat de structurele en energetische verschillen tussen de Watson-Crick base paren subtiel zijn?! En dat wordt door een expert gezegd. Dat was ik nog niet eerder zo duidelijk tegengekomen. Ik had verwacht dat er stevige verschillen waren in de mate waarin er correcte paren en foute paren (mismatch) gevormd worden. Zo staat het ook in de handboeken [3]. Anders zou je teveel fouten krijgen om het systeem betrouwbaar te houden. Niet dus. Overigens wil dit niet zeggen dat AT en CG opzich sterke bindingen moeten hebben. Ze moeten immers ook weer los bij het copieren. Het gaat om het verschil in binding tussen de twee baseparen. Met andere woorden: de specificiteit.

    Helaas gaat de rest van het artikel niet in op die ene subtiele opmerking. Het research artikel [2] is erg technisch-chemisch. Het lijkt er niet op dat ze iets zeggen over dit verrassende verschijnsel. Het gaat niet over baseparing, maar over polymerase. Vermoedelijk wordt dit 'subtiel' probleem opgevangen door enzymen. Maar dat vormt een probleem voor de 'Origin of Life' en de 'origin of DNA', want toen waren er nog geen (gespecialiseerde) enzymen, moet je aannemen. Hoe kon DNA (of RNA) toen betrouwbaar gecopieerd worden?

    Was 'de keuze van de natuur' voor AT en CG wel de beste? En als het redelijkerwijze het beste was wat er toen voorhanden was, was het een compromis? Want er zijn andere eigenschappen zoals een constante diameter van DNA als gevolg van de gecombineerde breedte van A+T is gelijk aan C+G.

    DNA: het lijkt zo logisch in elkaar te zitten. Maar als je lastige vragen gaat stellen, wordt het steeds mysterieuzer.

    Literatuur:

    1. Kenneth A. Johnson 'Biochemistry: DNA replication caught in the act',  Nature 487, 177–178 (12 July 2012) (Nature News en Views artikel) 
    2. Teruya Nakamura, et al 'Watching DNA polymerase η make a phosphodiester bond', Nature, 12 July 2012 (Research artikel)
    3. De chemische reden dat A met T, en C met G paart zijn de waterstofbruggen. Chemisch past AC en GT gewoon niet. Het is onstabiel. Dit kun je in het standaardwerk Molecular Biology of the Gene, 6th ed., 2008, page 106-107 vinden. Gekwantificeerd wordt het niet. Wanneer er op pag 260 over proofreading en mismatch repair wordt geschreven, wordt er helemaal niet meer in chemische termen (waterstofbruggen) gesproken. Je ziet alleen twee 'subtiele' uitstulpingen in (schematisch) dna waar een AG paar zit (fig. 9-2). Maar het zit er toch maar te zondigen tegen Watson-Crick base pairing...
    In jan, feb, maart, april dit jaar heb ik een reeks blogs over Waarom dna? geschreven. Deze past in die reeks.

    read more

    Wednesday, April 25, 2012

    We wish to suggest a structure for ...

    25 april 1953:

    "We wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose nucleic acid (D.N.A.). This structure has novel features which are of considerable biological interest."

    Dit was de openingszin van één van de meest beroemde wetenschappelijke publicaties allertijden: de beschrijving van de structuur van DNA door J. D. Watson en F. H. C. Crick in het tijdschrift Nature. De titel was: 'Molecular Structure of Nucleic Acids'.

    Vandaag, 25 april 2012, de 59e verjaardag van DNA, is een aardige gelegenheid om daar even bij stil te staan. Let op hoe voorzichtig ze zijn: "we wish to suggest ...". Dit is meer wetenschappelijke etiquette, dan echte twijfel.

    Is het echt nodig om (bijna) 60 jaar na de ontdekking van dna daar nog aandacht aan te besteden? We weten het nu toch allemaal al? Nee, we weten het nog niet allemaal. Op het internet en in boeken kun je nog de grootste onzin over dna lezen. Toevallig kwam ik dit bericht tegen: Opzienbarend nieuws omtrent DNA. Een citaat:
    "Bovendien is er bewijs gevonden voor een heel nieuw soort geneeskunde waarin DNA kan worden beïnvloed door woorden, licht- en geluidsfrequenties, zonder dat er genen worden verwijderd, vervangen of weggesneden."
    Om nog onduidelijke redenen zijn alle Westerse wetenschappers verdacht. Watson en Crick worden niet genoemd. Alle wijsheid komt uit Rusland:
    "Niet alle genen worden voortdurend vertaald in alle eiwitten, slechts 10%. Het is deze 10% van het DNA die door Westerse onderzoekers wordt onderzocht. De andere 90% beschouwt men als ‘junk DNA’ (‘troep DNA oftewel niet-gecodeerde informatie).
    Russische onderzoekers zijn van mening dat de natuur geen domme fouten maakt.
    "
    "Ons DNA speelt ook een essentiële rol als communicatiemiddel over grote afstand en in de opslag van informatie. "
    en zo gaat het maar door. Het hoogtepunt is:
    "Wetenschappers in Rusland hebben apparaten gebouwd die met geluids- en lichtgolven cellulaire metabolisme kunnen beïnvloeden, veranderen en genezen. Ze hebben door frequenties te gebruiken informatiepatronen van de ene cel overgebracht naar de andere cel. Zo werd het genoom, het geheel van erfelijke informatie, van de oorspronkelijk cel overschreven met nieuwe informatie. Embryo’s van kikkers werden aldus getransformeerd in embryo’s van salamanders! "
    En U vraagt zich af of het nog nodig is aandacht te besteden aan de ontdekking van dna? Lees het artikel en ontdek hoe treurig het gesteld is met kennis over dna. Wat dacht U hier van:  
    "De Russische wetenschappers kwamen er ook achter dat ons DNA magnetische wormgaten kunnen voortbrengen..."
    Het doet me ook allemaal denken aan wat Pim van Lommel schreef over dna. Zie mijn blog van december 2007 Fouten in het boek van Pim van Lommel.


    read more

    Friday, April 20, 2012

    Waarom DNA? (5) XNA: een belangrijke stap naar functioneel alternatief DNA

    Vandaag in Science bijzonder opwindende nieuwe onderzoeksresultaten over alternatief DNA.  (Postscript zondag 22 april)

    Inleiding:
    Achteraf gezien is het merkwaardig dat de ontdekking van de chemische structuur van DNA in 1953 door Watson en Crick niet tot speculaties leidde over hoe DNA ontstaan kon zijn toen het leven ontstond [1]. Echter, men had toen wel wat anders aan 't hoofd: hoe codeert DNA voor eiwitten? (m.a.w.: het probleem van de genetische code) en zulke fundamentele zaken als hoe DNA 'zichzelf' repliceert. Omdat men meende dat DNA uniek geschikt was als informatiedrager, had niemand behoefte aan alternatief DNA. Men was zó onder de indruk van de elegante, regelmatige structuur van DNA, als de enige oplossing voor het probleem, dat er gewoonweg geen alternatief kón bestaan. Bovendien hád men al enige alternatieven op papier uitgeprobeerd en verworpen. Bijvoorbeeld die van Linus Pauling met de fosfaatgroepen en suikers aan de binnenkant en de bases aan de buitenkant.

    enkelstrengs DNA
    (bases T,C,A,G rechts,
    fosfaat-suiker backbone links)
    Voor het ontstaan van het leven was die uniekheid van DNA echter een groot probleem. Als er maar één molecuul geschikt is als drager voor erfelijkheid, is het dan niet erg onwaarschijnlijk dat precies dat ene molecuul toevallig uit beschikbare chemische elementen aanwezig op de levenloze aarde tevoorschijn zou komen? De gedachte ontstond toen dat de juiste bouwstenen van DNA (suiker, fosfaat, bases) noodzakelijk moesten ontstaan in het pre-biotisch tijdperk. En die bouwstenen vormden DNA omdat dat ook chemisch noodzakelijk was. De bouwstenen konden maar één (stabiele) structuur vormen: en dat was de dubble helix met de 4 bases aan de binnenkant.

    Nader onderzoek naar het ontstaan van DNA uit bouwstenen leverde hardnekkige problemen op. Men concludeerde dat er voorlopers moesten zijn. Toen opperde men een RNA-wereld als voorloper van de DNA-wereld. Dat was een grote doorbraak. Maar na veel onderzoek kwam toch langzamerhand de vraag naar boven: hoe ontstond de RNA-wereld? Voorlopers van de RNA wereld natuurlijk! was het antwoord. Maar welke? Chemici gingen zoeken naar primitieve voorlopers van de RNA/DNA wereld.

    En ze vonden een aantal geschikte kandidaten. Die konden wel paren met DNA en RNA, maar konden zichzelf niet repliceren. Dat klinkt vreemd als je bedenkt dat de bases paren volgens de beroemde Watson-Crick base paren AT en CG. Die passen chemisch precies. Dat inspireerde Watson en Crick tot de beroemde understatement: de base paring in DNA suggereert een mechanisme voor replicatie!. Dat was de basis voor erfelijke informatie. Het moge dan wel zo zijn dat de bases specifiek paren, dat wil nog niet zeggen dat de dubbele helix zich efficient kan vormen en verdubbelen (DNA replicatie) zonder enzymen. Dat was een probleem (bv voor het ontstaan van het eerste DNA). Nu zijn we aangeland bij het nieuwe onderzoek dat vandaag in Science verscheen.

    DNA en zes alternatieve suikers in de 'backbone'
    ©Science 20 april 2012 (labels toegevoegd)
    Pinheiro en medewerkers hebben 6 alternatieven voor de suiker in DNA (desoxyribose) en RNA (ribose) ontworpen en uitgeprobeerd. Die alternatieven worden XNAs genoemd (X = xeno = vreemd). Die XNAs hebben een andere backbone dan DNA. De bases en fosfaat zijn het zelfde. Zie plaatje. Dit is een behoorlijke uitbreiding van de mogelijkheden om een 'erfelijkheidsmolecuul' te maken. De nieuwe XNAs konden een dubbele helix vormen met de helft van traditioneel DNA en RNA. Ook dat is belangrijk.

    Het meest vernieuwende aspect is dat de onderzoekers enzymen (polymerases) hebben ontwikkeld d.m.v. artificiële evolutie die stukken XNA konden kopieren naar DNA en weer terug. Dit was nodig omdat de natuurlijke enzymen die DNA kopieren niet werken voor XNA. Enigszins logisch. Het is nog niet gelukt om XNA volledig zelfstandig met behulp van nieuwe xeno-enzymen te laten repliceren (er is een tussenstap via DNA nodig). Dat is de volgende stap. Wanneer dat gelukt is heb je zowel alternatief DNA als een enzym dat XNA kan repliceren. Wanneer je dat hebt kan er een evolutie proces starten. In ieder geval in het lab.

    De betrouwbaarheid van replicatie van XNA met de xeno-enzymen is in de orde van 95% tot 99%. Dit lijkt veel maar is lager als modern DNA. De reden is dat de nieuwe xeno-polymerase enzymen geen repair-activiteit hebben. De betrouwbaarheid berust dan geheel op base paring.

    De auteurs hebben ook nog gekeken naar de mogelijkheid van evolutie van de XNA moleculen.Volgens hun proefopzet lukte dat. Ze concludeerden:
    "DNA and RNA are not functionally unique as genetic materials".
    Dus: XNAs kunnen functioneren als dragers van erfelijkheid en kunnen evolueren. Dit is een forse maar belangrijke uitspraak. Ze hebben in dit onderzoek geen alternatieve bases bekeken. En ze zijn ook niet ingegaan op de pre-biotische synthese van XDA. Maar, bijna 60 jaar na de ontdekking van de structuur van DNA door Watson en Crick in 1953, is nu zo langzamerhand wel aangetoond dat er alternatief DNA mogelijk is. De rest is een kwestie van tijd. Er is bovendien een link gelegd naar 'extraterrestrial life', de Origin of Life en Synthetische Biologie.

    Bronnen:



    (met dank aan Marleen)

    Noten
    1. Crick was een fysicus en Watson was een bioloog. Beide waren dus geen (bio)chemici. Dat verklaart misschien dat ze geen verder onderzoek deden naar de vraag: Waarom DNA? Crick heeft nog de meeste belangstelling getoond voor het ontstaan van het leven: in 1981 publiceerde hij Life Itself. It's origin and nature.
    Postscript zondag 22 april:
    De nrc wetenschapsbijlage had een kwart pagina over XNA door Lucas Brouwers. Daar haal ik nog de volgende aardige aanvullingen uit:
     "Het startpunt was een enzym van de hitteresistente bacterie Thermococcus gorgonarius. In het lab bleek dit enzym uit zichzelf al één type onnatuurlijk suiker in een groeiende DNA streng te kunnen inbouwen." Nog 14 mutaties waren nodig. Hier blijkt al weer het belang van enzymen met grote specificiteit. Die kunnen er niet geweest zijn ten tijd van de Origin of Life?! Eigenlijk zou de nadruk van het verhaal niet zozeer op die vreemde XNA soorten moeten liggen, maar op de xeno-enzymen (xeno-polymerases). Maar dat woord wordt niet gebruikt. Ook wijst LB er op dat XNA niet door bestaande enzymen kan worden afgebroken. Al weer het belang van enzymen.
    Dan komt een belangrijke vraag:
    Had het leven net zo goed voor een XNA variant kunnen kiezen i.p.v. DNA? Pinheiro antwoordt: "In principe had elk molecuul de macht kunnen grijpen. En ik denk dat DNA en RNA bij toeval verschenen. Misschien heeft RNA deze andere polymeren weggeconcurreerd - óf omdat de bouwstenen van RNA talrijker waren, óf omdat RNA/DNA moleculen functioneel beter waren. De dobbelsteen was verzwaard."
    Vragen:
    -Wat was het evt. functioneel voordeel van RNA?
    -Zijn er XNA varianten die makkelijker pebiotisch te synthetiseren zijn?
    -Was het misschien cruciaal welke XNA variant als eerste over de beste polymerases beschikte?

    Vorige blogs over DNA:

    read more

    Wednesday, April 18, 2012

    De evolutie van transposable elements in primaten

    evolutie van het transposable element ALU in primaten
    ©Bergstrom, Dugatkin (2012) Evolution, p.358. [1]

    Naar aanleiding van een blog van Marleen over transposable elements, laat ik dit plaatje zien met de evolutie van het transposable element ALU in primaten. (Het ALU transposable element lijkt op het L1 transposon). We zien dat er steeds gedurende de laatste 55 miljoen jaar nieuwe ALU elementen toegevoegd worden aan het primaten genoom. Soms ontzettend veel (een uitbarsting) en soms minder. Alle primaten hebben dus ALU elementen. De mens is niet uniek in dat opzicht. Ik vermoed dat dit plaatje niet volledig is. Alléén voor de mens zijn alle ALU expansies weergegeven, inclusief de meest recente. De mens is kennelijk een heel belangrijke soort. Ik neem aan dat er ook in de evolutionaire geschiedenis van de andere primaten ALUs bijgekomen zijn. De optelsom voor de mens is 1.094.987 ALUs. Ik denk dat de evolutie van L1 transposons zich op soortgelijke wijze heeft ontwikkeld. De laatste uitbreidingen van ALU zijn bescheiden vergeleken met de oorspronkelijke.
    Primaten is ook niet de enige groep die transposons heeft. Bekend geworden door het baanbrekende onderzoek Barbara McClintock (10 jaar vóór de ontdekking van de dubbele helix door Watson en Crick) is bijvoorbeeld mais. Het genoom van mais bestaat voor 50% uit retrotransposons [2].

    Nota bene: het primaten genoom had kennelijk geen verdedigingsmechanisme (vergelijkbaar met DNA-repair) om zich tegen ALU te verdedigen.

    Nota bene: hoewel transposons parasitair dna zijn, hebben ze een perfecte Watson-Crick dubbele helix structuur (zie vorige blogs) die niet te onderscheiden is van 'gewoon' DNA.

    Inhoud menselijk genoom

    Hier een plaatje van percentages van verschillende elementen in het menselijk genoom:
    ©Bergstrom, Dugatkin (2012) Evolution, p.357. [1]
    Zo te zien is het beroemde percentage van het menselijk genoom dat genen in beslag nemen, nl. 1,5%, kennelijk uitsluitend exons. Dat had ik mij nooit zo gerealiseerd. Exons zijn de voor eiwit coderende gedeeltes van genen. De introns zijn stukken parasitair DNA in het gen die worden verwijderd nog vóórdat ze vertaald worden naar eiwitten. Als je introns optelt bij de exons om het percentage te berekenen dat genen in beslag nemen kom je op 27,4%. Maar als je bedenkt dat je het grootste gedeelte van introns kunt missen, en niet vertaald worden naar eiwit, is het percentage van 1,5% nog steeds een goede maat voor hoeveel DNA er nodig is om alle eiwitten te coderen.

    Literatuur
    1. Bergstrom, Dugatkin (2012) Evolution. W.W. Norton. (dit is het meest recente evolutie leerboek voor studenten)
    2. website Transposons

    read more

    Monday, April 16, 2012

    Neanderthaler DNA toont sterke en zwakke plekken van DNA

    Neanderthal (bron)
    'Ancient DNA' of fossiel DNA is een ideale testcase voor de stabiliteit van de Watson-Crick dubbele helix. De reden: het bestaan van ancient DNA betekent dat DNA gedurende duizenden jaren intact kan blijven, maar tegelijk blijken de zwakke plekken in DNA uit het soort schade dat DNA heeft opgelopen.

    Een beroemd en recent voorbeeld van ancient DNA is de complete opheldering van het Neanderthal genoom [1]. Het DNA moet tenminste 30.000 jaar oud zijn, want rond die tijd zijn de Neanderthalers uitgestorven. Blijft DNA 30.000 jaar intact? Gedeeltelijk. Het DNA fragmenteert tot fragmenten van gemiddeld 200 baseparen lang. Intact DNA is miljoenen bases lang. Bijvoorbeeld: ons chromosoom 1 is 249 miljoen baseparen lang. Met die lengte zou dat ruim 1 miljoen fragmenten opleveren! Door een reconstructie te maken van alle fragmenten kan men het complete genoom reconstrueren. Het is dus zeker niet zo dat het complete intacte DNA van een Neanderthaler gevonden is! Een Neanderhal tot leven wekken kun je voorlopig wel vergeten. Interessanter is dat bleek dat het fossiel Neanderthal DNA chemisch was gemodificeerd:

    Patterns of damage in genomic DNA sequences from a Neandertal

    Opvallende zwakke plekken zijn wijzigingen van base C naar base T. Hierbij gaat er een aminogroep van Cytosine af. Dit heet deamination (wiki). De bases C, G, A komen in aanmerking voor deamination omdat ze een NH2 groep bezitten.


    deaminering van bases. (bron)

    De reactie van C naar U gebeurt spontaan in het DNA van levende cellen. Uracil zit normaal alleen in RNA en niet in DNA. Het is een mutatie. Als het goed is wordt het weer verwijderd uit DNA door speciale repair enzymen.
    Cytosine kan ook voorkomen in DNA in een gemethyleerde vorm:  5-methyl-Cytosine. Als de amine NH2 groep van de gemethyleerde vorm van Cytosine wordt verwijderd  ontstaat er Thymine (zie plaatje). Dit gebeurt spontaan in de cel. Dit is een mutatie. Dit wordt ook (gedeeltelijk) weer gecorrigeerd door speciale enzymen. De gemethyleerde vorm van Cytosine speelt vermoedelijk een rol in gen expressie (epigenetics) en is dus niet een mutatie.
    Ook Guanine en Adenine kunnen gedeamineerd worden, waardoor een mutatie ontstaat. Ook hiervoor bestaan repair-mechanismes.

    Er zijn veel meer vormen van DNA schade. Zo kunnen onder invloed van UV licht twee Thymines een thymine-dimeer vormen. Dit is schadelijk voor het organisme. Als het niet gerepareerd wordt kan er huidkanker ontstaan.

    Zeer oud intact DNA

    Het bleek mogelijk individuele planten van de soort Silene stenophylla te kweken uit 31.000 jaar oud weefsel [2]. Dit is een record. Men gebruikte een speciaal type weefsel uit zaden die onder droge en permanente bevroren omstandigheden bewaard waren gebleven in de grond in Siberië. Men kon de plantjes zelfs tot bloei brengen. DNA kan dus in bevroren toestand 31.000 jaar lang intact blijven. Eigenlijk geen wonder. Er zijn dan geen chemische reacties, dus ook geen schadelijke chemische reacties. Dit is te vergelijken met DNA in een diepvriezer bewaren. Onder die omstandigheden zullen waarschijnlijk ook eiwitten, vetten en koolhdraten intact blijven. Er gebeurt chemisch gewoon niets. Daarom bewaren we bederfbare zaken in een vriezer.

    Conclusie

    Onder gunstige omstandigheden kan fossiel DNA heel lang gedeeltelijk intact blijven. Maar zelfs dan zal fossiel DNA fragmenteren en muteren na de dood van de cel. Onder zeer bijzondere omstandigheden zoals zaden die speciaal gemaakt zijn om lang levensvatbaar te blijven, kan het complete DNA zeer lang intact blijven. In alle andere omstandigheden vinden spontane chemische wijzigingen plaats van de bases in het DNA. Deze mutaties zijn een alternatieve manier om natuurlijke zwakke plekken van DNA te achterhalen. In levende cellen ontstaan die mutaties spontaan, maar worden voor een groot deel ook weer gerepareerd (DNA repair). Maar die DNA reparaties zouden niet nodig zijn wanneer de bases niet spontaan zouden muteren.


    Bronnen:
    1. Richard E. Green et al (2010) A Draft Sequence of the Neandertal Genome, Science 7 May 2010 (gratis)
    2. Regeneration of whole fertile plants from 30,000-y-old fruit tissue buried in Siberian permafrost PNAS March 6, 2012

    read more

    Wednesday, April 11, 2012

    Zijn jumping genes in je hersenen goed voor je reactievermogen?


    Een opvallend positief artikel What Makes Each Brain Unique over de effecten van jumping in genes in het maart nummer van Scientific American. De effecten van jumping genes (L1) in de hersenen zouden verklaren waarom identieke tweelingen toch genetisch verschillen en verder suggereren de auteurs op het eind van hun artikel dat jumping genes (ik citeer maar letterlijk omdat het nogal een vage, geheimzinnige formulering is):
    "That finding lends credence to the notion that the L1 elements may have helped build brains that can process information about the environment rapidly and that can thus more readily meet the challenges of ever changing environmental and climatic conditions." (p.25).
    Behalve ontzettend vaag en algemeen, komt het er op neer dat willekeurige wijzigingen toebrengen aan genen en gen activiteit in de hersenen heel nuttig kan zijn voor uw reactie vermogen! Klimaat? Zondermeer bizar. Het verhaal is zelfs gepromoveerd tot coverstory. Op de omslag staat (vertaald): hoe jumping genes in de hersenen ieder persoon uniek maken. (bedoelen ze unieke beschadigingen?) Er wordt nog wel gewezen op een relatie met Rett syndrome, autisme en schizofrenie, maar de toon van het artikel is dat jumping genes vooral positieve effecten hebben, en variatie introduceren.

    Dit alles staat haaks op het idee dat de integriteit van het menselijk genoom bewaakt wordt door uitgebreide DNA-repair systemen, het onderwerp van mijn vorige blogs. Al deze jumping genes brengen een hoop verwarring in een onderwerp wat tot nu toe begrijpelijk leek.


    Er is een begeleidend web-only verhaal Jumping Genes in the Brain Are Tied to Autism (February 2012) dat wel aandacht besteedt aan nadelige effecten van jumping genes.
    In 2011 had Scientific American ook al (positieve) aandacht voor jumping genes: The Ductile Helix: "Jumping Genes" May Influence Brain Activity  - Mobile DNA elements called retrotransposons may be a source of genetic variation in nerve cells. (gratis artikel op website). [ductile = plastisch, vervormbaar]

    Op het blog van Marleen staat nog een link naar: Mobile DNA transposition in somatic cells (is een gratis pdf).

    read more

    Monday, April 9, 2012

    DNA beoordeeld vanuit informatietheoretisch perspectief

    Om de betrouwbaarheid van DNA als informatiedrager op een onafhankelijke manier te kunnen beoordelen gebruik ik de theorie van 'Error-Correcting Codes' zoals beschreven wordt door John MacCormick (2012) Nine Algorithms That Changed the Future: The Ingenious Ideas That Drive Today's Computers. We hebben het immers over DNA als informatiedrager en het onderzoeksveld informatica beschikt over een goed uitgewerkte mathematische theorie van informatie overdracht. Dus bij de informatica zijn we bij het juiste adres. Dat wil niet zeggen dat we informatietheorie blindelings kunnen toepassen op DNA. Maar we voorkomen in ieder geval dat we, zoals gebruikelijk, DNA opvatten als het beste middel van informatie overdracht dat de natuur ons te bieden heeft. Als DNA het enige informatie opslagmiddel is, hoe zouden we het dan met iets anders kunnen vergelijken?

    De eerste en meest simpele methode om fouten in informatie overdracht te detecteren is domweg de informatie te herhalen. (Tussenhaakjes: een favoriet fragment uit een interview op tv van een man die letterlijk zei: "Ik zeg alles maar één keer. Ik zeg alles maar één keer. Ik zeg alles maar één keer.") MacCormick noemt dit 'the repetition trick' (p.62). Als je de hele boodschap tweemaal herhaalt is de kans klein dat ze allebei dezelfde fout bevatten. Maar je weet niet welke van de twee de foutloze is. Daarom moet je de boodschap drie maal of nog vaker herhalen en kijken welke het vaakst voorkomt. Dat zal de juiste zijn. Dit is natuurlijke een nogal kostbare en inefficiënte methode. Het verbazingwekkende is dat de natuur deze methode heeft toegepast: DNA is dubbelstrengs. De boodschap is in tweevoud aanwezig. We zouden niet zo gauw op dit idee komen, omdat we zo gewend zijn aan het feit dat DNA een geniale dubbele helix is. We zeggen dan: uiteraard is DNA dubbel omdat enkelstrengs DNA veel te instabiel en dus onbetrouwbaar is als opslagmedium. Maar dat is precies het punt. Het kan wel zijn dat dubbelstrengs DNA stabieler is, maar deze methode is 100% redundant en kost bovendien tweemaal zoveel aan bouwstenen die ook gesynthetiseerd moeten worden. Je kunt dus ook zeggen dat dubbelstrengs DNA een compensatie is voor een zwakheid in plaats van een genialiteit. De volledige informatie zat immers ook al in enkelstrengs DNA. Denk aan mRNA dat enkelstrengs is en de volledige informatie voor het eiwit bevat. Dus we hebben 100% herhaling van de informatie in dubbelstrengs-DNA.

    In de informatietheorie is herhaling de simpelste methode. Maar die wordt eigenlijk niet gebruikt omdat die zo ontzettend verspillend is. Vooral als het om megabyte en gigabyte hoeveelheden gaat. Een bekend evolutiehandboek [1] schrijft dat de worm Caenorhabditis elegans een verbazingwekkend lage mutatiefrequentie heeft van één puntmutatie op de 100 miljoen bases. Dat is een hele goede score, maar er wordt niet bij gezegd dat de kosten een 4-voudige genoomredundantie, en verder nog ongeveer 10% overhead aan DNA-repair genen zijn. Want het DNA-repair systeem moet je ook als overhead rekenen. Het zou immers niet nodig zijn als DNA foutloos gerepliceerd zou worden. Voor een eerlijke vergelijking zou je ook de software die checksums berekent er ook bij moeten tellen. Ik weet niet hoe groot die is. Ik denk redelijke kort, want het zijn elementaire berekeningen.
    Bedenk verder dat het  menselijk chromosoom 1 (het grootste) alleen al 247 miljoen bases telt. Voor het menselijk genoom totaal zou dat neerkomen op ruim 30 mutaties als het 1x gecopieerd zou worden [2].

    In de evolutieleerboeken zie je vaak staan dat de cel feitelijk gebruik maakt van die redundatie bij het repareren van DNA (mismatch van bases) [3]. In feite heeft een diploid organisme dus een 4-voudige herhaling van genetische informatie. Ieder chromosoom is in tweevoud aanwezig en ieder chromosoom bestaat weer uit dubbelstrengs DNA. In totaal 4 maal. De cel schijnt ook gebruik te maken van de diploïde informatie. Dit wordt recombinational dna repair genoemd [6]. Dit kun je allemaal slim noemen, maar uit informatietheoretisch oogpunt is dit de methode met de grootste overhead. In de informatica kan het met véél minder overhead, zoals de redundancy methode [4] en de nog efficiëntere checksum en pinpoint methodes (zie MacCormick hoofdstuk 5). Deze methode voegt extra bitjes toe aan het einde van de informatie die het mogelijk maken vast te stellen of er fouten in de boodschap zitten. Het mooie van deze methodes is dat ze niet alleen foutdetectie maar ook foutcorrectie mogelijk maken [5]. Bij informatie overdracht in computers kan de overhead van checksums minder dan 1 duizendste van een procent van de totale informatie zijn, terwijl er vrijwel 100% garantie is op een foutloze informatie overdracht. En er worden nog betere fout correctie methodes ontwikkeld. Die zijn wel weer ietsje groter.

    Dit alles kan verder uitgediept worden, maar ik hoop de lezer op een spoor gezet te hebben. Informatietheorie biedt een onafhankelijke theorie waarmee je de prestaties van DNA als opslagmedium kunt beoordelen.

    Opmerkingen
    1. Scott Freeman, Jon Herron (2007) Evolutionary Analysis, p. 149. 
    2. Nu kun je wel zeggen die fouten zijn juist nuttig voor evolutie, en genetische diversiteit, evolvability, adaptability, maar we hadden het over betrouwbare informatieoverdracht. Het nut en de efficientie van mutaties is een heel ander verhaal. De overgrote meerderheid van muaties zijn geen verbeteringen.
    3. Het is mij nog niet duidelijk hoe de cel bepaalt welke van de twee bases de foute is en alleen de foute corrigeert. Mogelijk gaat de cel er van uit dat bij replicatie de oude streng correct is en alleen de mismatch in de nieuwe streng corrigeert. Dit lijkt me tenminste een mogelijkheid.
    4. De genetische code maakt ook gebruik van redundantie: de meeste aminozuren worden door meerdere base tripletten in DNA gecodeerd. Dit voorkomt een groot aantal fouten in de aminozuurvolgorde van eiwitten. Strikt genomen worden hier geen fouten in DNA gecorrigeerd, maar de gevolgen van fouten geneutraliseerd. Dit lijkt op de Redundancy trick van MacCormick (p. 64)
    5. Doet de natuur aan checksums? Mogelijk is Nonsense-mediated mRNA decay waarbij een door mutatie ontstaan stopcodon midden in een eiwit herkend wordt en vervolgens het mRNA vernietigd wordt. Dit kun je slim noemen. Dit is altijd beter dan het ingekorte foute eiwit produceren, maar beter was het om de fout eerder te herkennen en het stopcodon te corrigeren. Het probleem is: hoe weet je wat het originele codon was? Gokken wat het meest waarschijnlijke codon was? Een andere mogelijke foutdetectie methode is detecteren of een exon door 3 deelbaar is omdat codons uit 3 bases bestaan. Maar hoe moet je zo'n fout herstellen als je hem al gedetecteerd had?
    6. Een ander mechanism dat gebruikt schijnt te maken van de 4-voudige redundantie is meiotic silencing by unpaired DNA (MSUD). Het is begrijpelijk dat het gedurende meiosis gebeurt omdat dan de homologe chromosomen paren. Er wordt geen repair verricht, maar silencing van het DNA. (toegevoegd: 11 april)
    Postscript 17 april:
    Een goed en gratis overzicht over DNA repair vind je hier:
    http://www.web-books.com/MoBio/Free/Ch7G.htm
    Het is onderdeel van een website met gratis ebooks, waaronder Molecular Biology Web Book

    Chapter 7: DNA Replication, Mutation and Repair

    read more

    Wednesday, April 4, 2012

    Koonin over Dawkins 'selfish genes' en het repareren van DNA

    Ik liep tegen een interessante passage aan in Eugene Koonin The Logic of Chance. Die passage zet het thema van mijn serie blogs over 'De ontdekking van de structuur van DNA' in een nieuw licht. Niet dat Koonin dat zelf doet, maar dat maakt het juist des te interessanter. Eerste citaat:
    "Replication of the genetic material is the single central property of living systems" (p. 413)
    De replicatie van het genetisch materiaal is de belangrijkste eigenschap van het leven. Er staat nog net niet 'het doel van het leven'! Hij vervolgt:
    "Once one realizes that replication of the genetic material is the single central property of living systems, there is no logical escape from the selfish gene perspective. In particular, Dawkins provocatively claimed that organisms are but vehicles for replicating and evolving genes. (p.413–414).
    Iets verder wordt hij nog specifieker:
    "All phenotypic features of organisms emerge and evolve only inasmuch as they are conductive to genome replication." (414)
    Dit is natuurlijk het beroemde selfish gene concept van Dawkins. Het fenotype (lichaam) van bacterie, plant en dier staat ten dienste van de replicatie van het genoom. Voeg nu uw achtergrond kennis toe: dat genoom bestaat uit DNA. En de relevante informatie in DNA berust op de specifieke Watson-Crick base paring van de bases A met T en C met G. Nu ziet u ook waarom de volgende passage cruciaal is:
    "A large fraction [!] of the core phenotype consists of anti-entropic devices that lower the error rate of information transmission in the replication process itself, as well as the ancillary processes of transcription, translation, and protein and RNA folding, and keep in check the deleterious effects of those errors that do occur". (414)
    Baron Münchhausen trekt zichzelf
    aan zijn haren uit het moeras. ©Boston.com
    Koonin claimt dus dat een groot deel van de machinerie van een organism in feite tot taak heeft copieer fouten te minimaliseren. Bij een bacterie wordt 10% van het genoom voor DNA repair gebruikt (p.275) en de mens heeft tenminste 130 DNA-repair enzymen. Het woord anti-entropic devices betekent eigenlijk systemen om degradatie te verminderen zoals DNA-repair (is in eerdere blogs ter sprake gekomen). En verder om fouten bij het vertalen van genetische informatie naar eiwitten te herstellen. Want ook daar worden fouten gemaakt. En dat is weer belangrijk omdat eiwitten de machinerie vormen die replicatiefouten moeten herstellen. Foutgevoeligheid van DNA oplossen door voor méér eiwitten in het DNA te coderen! Een wonderbaarlijke prestatie die lijkt op Baron Münchhausen die zich aan zijn haren uit het moeras trok.
    Als U zich afvraagt wat maag, darm, mond, tong, tanden, etc in ons lichaam doen, dan heeft Koonin daar ook een antwoord op: die zorgen voor de grondstoffen voor replicatie en de rest van het lichaam in stand te houden. Een typsiche Dawkiniaanse selfish gene beschrijving! Typerend voor Koonin gebruikt hij 'replicatie' in plaats van 'DNA'. Hij bedoelt de componenten van DNA: 4 bases, deoxyribose, fosfaat, nucleosides, nucleotides.

    Ik vertaal dit naar DNA: die fouten bestaan uit fouten in de Watson-Crick base paring (AT en CG) die we punt-mutaties noemen. Ten tweede: inserties, deleties die in feite berusten op breuken in de fosfaat-suiker backbone van DNA (de backbone was chemisch steviger dan de base binding zoals we in eerdere blogs concludeerden). Maar zowel de base paring als de fosfaat-suiker backbone maakten DNA tot zo'n chemisch perfect molecuul, zoals we in vorige blogs gezien hebben. Een molecuul waar nauwelijks chemische alternatieven voor te vinden zijn. 'Optimaal gezien de omstandigheden' zei iemand. Een molecuul dat chemisch niet anders opgebouwd kan worden dan het is. Een noodzakelijk molecuul. Als je Röntgen-diffractie patronen en de bestanddelen kent, volgt daaruit noodzakelijkerwijs de driedimensionale structuur van DNA. Zo logisch zit DNA in elkaar. Welnu, 'the secret of life' is dat het leven een groot deel van zijn machinerie nodig heeft om beschadigingen en replicatie fouten in DNA te herstellen!

    Nota bene: het is mijn interpretatie van bovenstaande passages van Koonin dat een groot deel van de biologische machinerie van ons lichaam tot taak heeft de chemische tekortkomingen van DNA als informatiedrager te compenseren. Evolutie heeft gekozen voor DNA en het compenseren van de nadelen van DNA.

    Koonin heeft het nergens in zijn boek over de chemische structuur van DNA. Hij vraagt zich niet af of er een andere/betere backbone of bases mogelijk zijn. Hij noemt Watson en Crick op pagina 21, maar laat nergens een afbeelding van het beroemde Watson-Crick DNA model zien. Hij heeft het (heel abstract!) over de betrouwbaarheid van informatieoverdracht in biologische systemen (p.275). Hij heeft het alleen over DNA als drager van genetische informatie of 'genome'. Koonin is dan ook een genome onderzoeker. Ergens anders (p.24) zegt hij dat het principe van foutgevoelige replicatie substraat onafhankelijk is, zoals bij computer virussen. Het 'grappige' is dat Koonin de Shannon informatie theorie nodig heeft om te concluderen dat fout-vrije informatie overdracht onmogelijk is: "Information theory is adamant in its insistence on the impossibility of error-free information transmission." (p.23). Wel, dat is een omweg. We kennen immers de chemische eigenschappen van DNA! Die bepalen of fout-vrije transmissie mogelijk is of niet. Bovendien beperkt Koonin's abstracte informatietheoretische benadering het zicht op het ontstaan van DNA en het ontstaan van het leven. En dat is een heel ander onderwerp, maar komt wel uitgebreid aan bod in zijn boek.

    Samenvatting:
    • DNA replicatie is cruciaal in de evolutie ('essentie van het leven')
    • maar DNA heeft nadelen (replicatie fouten, beschadigingen) veroorzaakt door de chemie van DNA
    • die nadelen worden (ten dele) door repair systemen opgevangen
    • DNA replicatie én DNA repair vormen 'de essentie van het leven'
    • DNA repair wordt uitgevoerd door enzymen die in het DNA gecodeerd moeten worden
    • dat kost méér DNA dat onderhouden moet worden
    • dat is kostbaar, maar het lijkt dat dit tot nu toe op te brengen is...

      Enkele relevante recente blogs over DNA:
      en nog 10 blogs in januari en februari.

      Postscript 5 april:
      Ik schreef dat het toevoegen van DNA repair enzymen méér DNA kost dat onderhouden moet worden. Wat nu als er mutaties optreden in DNA-repair enzymen? Dan kunnen die zichzelf (en de rest van de genen!) niet meer adequaat repareren! Potentieel een catastrofe! Vergelijk dit met de menselijke samenleving wanneer in een ramp- of oorlog situatie gewonden naar ziekenhuizen worden gebracht. Wat nu als het ziekenhuis personeel zelf gewond of ziek is? of het ziekenhuis gebombardeerd, ingestort of weggespoeld is? Die crisissituatie in de menselijke samenleving is een goede metafoor voor een genoom met gemuteerde DNA-repair-genen!

        read more

        Wednesday, March 21, 2012

        Hoe Koonin het ontstaan van het leven verklaart: moedige poging of wanhoopsdaad?

        21 okt: middengedeelte herschreven. 


        In hoofdstuk 12, Origin of Life, van Eugene Koonin (2011) The Logic of Chance verkondigt Koonin een dermate opvallende theorie over het ontstaan van het leven dat ik die hier apart bespreek zonder het hele boek te bespreken. Dat is sowieso onmogelijk. Ik doe hier zelfs geen poging hoofdstuk 12 te bespreken. Het hoofdstuk is zondermeer het hoogtepunt van het boek. Wat voor het hele boek geldt, geldt zeker ook voor dit hoofdstuk: er staat te veel informatie in, om op een zinnige manier samen te kunnen vatten.

        Koonin-threshold
        Er is één zaak die er uit springt en waar ik wel over moet bloggen. En dat is wat ik de Koonin-threshold noem en met name zijn oplossing voor dit probleem. Nadat hij alle problemen ten aanzien van het ontstaan van het leven en alle mogelijke oplossingen heeft besproken, (en reken maar dat het een gezaghebbend en compleet overzicht is want hij heeft alles gelezen en er veel over gepubliceerd), komt Koonin uiteindelijk tot de conclusie dat er een minimale complexiteit van RNA moleculen nodig is vóórdat evolutie überhaupt een aanvang kan nemen. Specifieker: er zijn minimaal 13 RNA polymeren met een gezamelijke lengte van 1800 bases nodig om de RNA-wereld op gang te brengen (p.435). Dit noem ik de Koonin-threshold. U moet even zonder verdere toelichting aannemen dat dit de meest cruciale stap is in het ontstaan van het leven. Lukt die stap niet, dan is het ontstaan van het leven hier op aarde kansloos.

        Je zou zeggen dat alle biologsiche problemen op te lossen zijn met evolutie. Maar evolutie werkt niet als er niet aan bepaalde randvoorwaarden voldaan is. De belangrijkste randvoorwaarde is: replicatie van het erfelijkheidsmolecuul moet voldoende betrouwbaar zijn. Die voorwaarden kunnen zelf niet het resultaat zijn van biologische evolutie. Maar van een soort chemische 'evolutie' en dat komt neer op toevallige chemische reacties. Vandaar het dilemma.

        Wat is het maximaal haalbare?
        De gangbare opvatting over het ontstaan van het leven is dat de huidige DNA/eiwit wereld vooraf gegaan moet zijn door een RNA-wereld, die weer vooraf gegaan moet zijn door een pre-RNA-wereld. Daarvoor is er pre-biotische chemie. De bouwstenen van RNA zijn geen onoverkomelijk probleem, en de evolutie van RNA-wereld naar de wereld van DNA en eiwitten is ook geen onoverkomelijk probleem volgens Koonin. Die laatste overgang zou standaard Darwiniaanse natuurlijke selectie zijn. Het probleem is dat het overwinnen van die Koonin-threshold extreem onwaarschijnlijk is.
        Kunnen natuurlijke processen die totale lengte van 1800 bases produceren? Wat is de maximaal haalbare lengte van een geschikt RNA systeem dat zichzelf repliceert? Koonin rekent dat uit op basis van het totaal aantal bewoonbare planeten in ons universum, de totale tijdsduur sinds de Big Bang en het totale volume chemisch milieu waarin RNA geproduceerd kan worden maximaal een RNA molecuul van 102 bases kan produceren (p. 435). Dat ligt ver onder de Koonin-threshold. Die 1800 bases zijn dus niet haalbaar. Een andere manier om dit uit te drukken is: de kans dat die 1800 bases gevormd worden is kleiner dan 10-1018. Dat is zó klein dat het uitgesloten is dat het per toeval hier op aarde heeft plaatsgevonden.

        Many Worlds in One
        Maar nu komt het: Koonin's oplossing is dat een Many Worlds in One (MWO) model van het universum het wel mogelijk maakt. Nee, onvermijdelijk maakt. In het MWO zijn er een oneindig aantal exacte copieën van de aarde met alles er op en aan. Koonin geeft een toelichting op MWO in Appendix B. Hij realiseert zich dat velen dit een absurde oplossing zullen vinden (outrageous, repugnant). Het ziet er op het eerste gezicht uit als een wanhoopspoging. Een gebeurtenis die eerst onmogelijk was, wordt nu opeens onvermijdelijk. Dat gaat er bij mij maar moeilijk in. In strikte zin is het niet een ad hoc oplossing omdat de MWO onafhankelijke is bedacht door cosmologen om hun eigen problemen op te lossen [1]. Toch voelt het als ad hoc aan. Zelfs als MWO een respectabele wetenschappelijke theorie is. Het merkwaardige van de Koonin-threshold is dat de gebeurtenissen vóór en ná de threshold overgang eigenlijk geen onoverkomelijk probleem vormen (die voldoen aan normale kansberekeningen en chemische wetten). Het lijkt dus op het opvullen van een gat in je kennis. Eigenlijk alles op aarde wat niet extreem onwaarschijnlijk is, is geen probleem. Maar ik heb het gevoel dat het te hulp roepen van Many Worlds in One zeer ongewenste gevolgen heeft voor onze wetenschappelijke theorieën en nog veel meer. Waarom maar één onwaarschijnlijke gebeurtenis op aarde? Toevallig die gebeurtenis die het ontstaan van het leven verhindert? Waarom niet veel, zo niet oneindig veel onwaarschijnlijke gebeurtenissen? Waarom zou de spontane generatie van een bacterie dan niet mogelijk worden (verboden door Pasteur)? Ik ben echter bepaald geen Many Worlds in One expert, om te bepalen of dit geldige bezwaren zijn. Misschien is het meer een uitdrukking van mijn ontwetendheid op dat gebied. Voor mij voelt de oplossing van Koonin aan als zeer vergezocht, special pleading voor dat ene probleem dat je dwars zit. Evolutiebiologen doen doorgaans geen beroep op oneindig vele universums om hun problemen op te lossen. Aan de andere kant heb ik respect voor biologen als Koonin die het lef hebben zich in te lezen ver buiten hun eigen vakgebied.

        Voorgangers
        Er zijn in het verleden meerdere wanhoopsoplossingen voor het ontstaan van leven bedacht. Beroemd is die van Francis Crick (de medeontdekker van DNA) die opperde dat de eerste levensvorm door buitenaardse intelligentie op de aarde is 'uitgezaaid' [2]. Maar het probleem was veel te vaag omschreven en de oplossing was al helemaal vaag.

        Maar ook al zou Koonin's oplossing totaal overbodig blijken te zijn, dan nog blijft het waar dat hij voor het eerst preciezer dan wie dan ook heeft aangewezen waar de bottleneck van het ontstaan van het leven ligt. En een probleem zeer precies definieren is een vooruitgang. Hij zegt zelf dat die berekening een ruwe benadering is. Maar het belang van de Koonin-threshold is niet het exacte getal, maar dat hij aangeeft welke RNA moleculen absoluut nodig zijn en de complexiteit daarvan. En natuurlijk waarom. Er zijn weinig anderen in staat om deze specificatie en bijbehorende berekening te geven. Zijn kennis op dat gebied is vrijwel onovertroffen. Zijn beheersing van het feitenmateriaal is fabelachtig. Daarom accepteer ik de Koonin threshold. Voor mij vormt dit het meest bijzondere en verbluffende onderdeel van het hele boek. Er valt nog heel veel over te zeggen.

        De vooruitgang van de wetenschap
        Maar ik voeg er mijn bescheiden mening aan toe: de  Koonin-threshold geldt voor de huidige stand van zaken in de wetenschap. Dat lijkt me niet zo'n gevaarlijke claim. Als je de geschiedenis van de wetenschap bestudeert, bijvoorbeeld hoe lastig het bleek om de genetische code te ontcijferen nadat de structuur van DNA al bekend was [3], dan besef je dat er een grote wetenschappelijke doorbraak nodig is van het formaat 1859 (Darwin), 1900 (Mendel) of 1953 (DNA). Zaken die we achteraf evident vinden, vormden toen onoverkomelijke obstakels voor de topwetenschappers van die tijd. Alle grote doorbraken waren onvoorzien en hadden revolutionaire gevolgen. Ik geloof ook dat er een grote wetenschappelijke doorbraak nodig is om aan te tonen dat de Koonin-threshold op natuurlijke wijze op aarde bereikt kan worden, zonder toevlucht te nemen tot drastische oplossingen als Many Worlds in One. Gezien het feit dat de grote ontdekkingen in de biologie tamelijk recent zijn (DNA is nog maar 60 jaar oud! het menselijk genoom is nog maar 10 jaar bekend!) en elkaar in hoog tempo opgevolgd hebben, ben ik niet pessimistisch. Het is simpel té vroeg om nu al met drastische oplossingen te komen.

        Postscript donderdag 22 maart:

        Gratis beschikbaar: Eugene Koonin (2007) The cosmological model of eternal inflation and the transition from chance to biological evolution in the history of life, Biology Direct 2007, 2:15 (geeft een 'samenvatting' van hoofdstuk 12)

        Postscript 21 okt:
        Middengedeelte (Wat is haalbaaar?) herschreven. Conclusies blijven hetzelfde.
        Kopjes aangepast.

        Postscript 31 aug 2013:
        Op mijn website staat een iets uitgebreidere en geillustreerde bespreking van de Koonin-threshold.

        Noten

        1. Robbert Dijkgraaf gaf de Paradiso lezing afgelopen zondag 18 maart over de Big Bang, multiversums, string theorie, etc, maar heeft met geen woord over het ontstaan van het leven gesproken. Is kennelijk niet relevant voor cosmologen. Andersom dus wel: cosmologie is belangrijk voor evolutiebiologen volgens Koonin.
        2. Francis Crick (1981) Life itself: its origin and nature.
        3. Horace Freeland Judson: The Eighth Day of Creation: Makers of the Revolution in Biology

        read more